Транспорт липидов - отдельная задача. Транспорт липидов в организме Синтез кетоновых тел происходит в

22.01.2024

Образование липопротеидов (ЛП) в организме является необходимостью вследствие гидрофобности (нерастворимости) липидов. Последние облачаются в белковую оболочку, образованную специальными транспортными белками – апопротеидами, обеспечивающими растворимость липопротеидов. Кроме хиломикронов (ХМ) в организме животных и человека формируются липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Тонкое разделение на классы достигается при ультрацентрифугировании в градиенте плотности и зависит от соотношения количества белков и липидов в частицах, т.к. липопротеиды – это надмолекулярные образования, основанные на нековалентных связях. При этом ХМ располагаются на поверхности сыворотки крови в связи с тем, что содержат до 85% жира, а он легче воды, в низу центрифужной пробирки находятся ЛПВП, содержащие наибольшее количество белков.

Другая классификация ЛП основана на электорофоретической подвижности. При электрофорезе в полиакриламидном геле ХМ как самые крупные частицы остаются на старте, ЛПОНП формируют пре-β – ЛП фракцию, ЛППП и ХПНП – β – ЛП фракцию, ЛПВП – α – ЛП фракцию.

Все ЛП построены из гидрофобного ядра (жиры, эфиры холестерина) и гидрофильной оболочки, представленной белками, а также фосфолипидами и холестерином. Их гидрофильные группы обращены к водной фазе, а гидрофобные части – к центру, к ядру. Каждый из видов ЛП образуется в разных тканях и транспортирует определенные липиды. Так, ХМ транспортируют жиры, полученные с пищей из кишечника, в ткани. ХМ на 84-96% состоят из экзогенных триацилглицеридов. В ответ на жировую нагрузку эндотелиоциты капилляров освобождает в кровь фермент липопротеидлипазу (ЛПЛ), которая гидролизует молекулы жира ХМ до глицерина и жирных кислот. Жирные кислоты поступают в различные ткани, а растворимый глицерин транспортируется в печень, где может быть использован для синтеза жиров. Наиболее активна ЛПЛ в капиллярах жировой ткани, сердца и легких, что связанно с активным отложением жира в адипоцитах и особенностью обмена веществ в миокарде, использующем для энергетических целей много жирных кислот. В легких жирные кислоты используются для синтеза сурфактанта и обеспечения активности макрофагов. Не случайно в народной медицине при легочных патологиях применяют барсучий и медвежий жир, а северные народы, живущие в суровых климатических условиях, редко болеют бронхитом и пневмонией, потребляя жирную пищу.

С другой стороны, высокая активность ЛПЛ в капиллярах жировой ткани способствует ожирению. Имеются также данные,что при голодании она уменьшается, но увеличивается активность мышечной ЛПЛ.

Остаточные частицы ХМ захватываются путем эндоцитоза гепатоцитами, где расщепляются ферментами лизосом до аминокислот, жирных кислот, глицерина, холестерина. Одна часть холестерина и других липидов непосредственно экскретируется в желчь, другая превращается в желчные кислоты, а третья включается в ЛПОНП. Последние содержат 50-60% эндогенных триацилглицеридов, поэтому после секреции их в кровь они подвергаются, как и ХМ, действию липопротеидлипазы. В результате ЛОНП теряют ТАГ, которые используются затем клетками жировой и мышечной тканей. В ходе катаболизма ЛПОНП относительный процент холестерина и его эфиров (ЭФ) возрастает (особенно при потреблении пищи, богатой холестерином), и ЛПОНП переходят в ЛППП, которые у многих млекопитающих, особенно у грызунов, захватываются печенью и полностью расщепляются в гепатоцитах. У человека, приматов, птиц, свиней большая, не захваченная гепатоцитами, часть ЛППП в крови превращается в ЛПНП. Эта фракция наиболее богата холестерином и ХМ, а так как высокий уровень холестерина является одним из первых факторов риска развития атеросклероза, то ЛПНП называют самой атерогенной фракцией ЛП. Холестерин ЛПНП используется клетками надпочечников и половыми железами для синтеза стероидных гормонов. ЛПНП поставляют холестерин гепатоцитам, почечному эпителию, лимфоцитам, клеткам сосудистой стенки. В связи с тем,что клетки способны сами синтезировать холестерин из ацетилкоэнзима А (АкоА), существуют физиологические механизмы, предохраняющие ткань от избытка ХМ: ингибирование продукции собственного внутреннего холестерина и рецепторов к апопротеинам ЛП, так как любой эндоцитоз рецепторно опосредован. Главным стабилизатором клеточного холестерина признана дренажная система ЛПВП.

Предшественники ЛПВП образуются в печени и кишечнике. Они содержат высокий процент белков и фосфолипидов, имеют очень мелкие размеры, свободно приникают через сосудистую стенку, связывая избыток ХМ и выводя его из тканей, а сами становятся зрелыми ЛПВП. Часть ЭХ переходит прямо в плазме с ЛПВП на ЛПОНП и ЛППП. В конце концов все ЛП расщепляются лизосомами гепатоцитов. Таким образом, почти весь «лишний» холестерин поступает в печень и выводится из нее в составе желчи в кишечник, удаляясь с фекалиями.

Гидрофобные липиды не могут транспортироваться кровью самостоятельно. Они переносятся в следующих формах:

1. липопротеиды (липопротеины) – белково-липидные комплексы;

2. хиломикроны –липидные капли, образующиеся в млечном соке;

3. свободные жирные кислоты транспортируются в комплекте с альбуминами.

Хиломикроны - это мельчайшие капельки липида с размерами около 500 нм, плотностью 0,95 г/см 3 , состоящие из 2% белка и 90% ТАГ. Хиломикроны синтезируются в слизистой кишечника, считаются транспортной формой пищевых (экзогенных) липидов в организме. Хиломикроны попадают сначала в лимфу, а затем разносятся кровью в основном в жировые депо (>50%), а также в печень, лёгкие, мышечную ткань.

Липопротеиды (ЛП) являются основной транспортной формой липидов.

По электрофоретической подвижности различают: пре β - ЛП, β - ЛП, α - ЛП

По плотности выделяют:

ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП);

ЛП низкой плотности (ЛПНП);

ЛП высокой плотности (ЛПВП);

ЛП промежуточной плотности;

ЛП очень высокой плотности.

Все ЛП построены по общему принципу. В центре частицы находится гидрофобное ядро, в которое входят ТАГ и эфиры холестерина (Эх), вокруг него формируется гидрофильная оболочка, в которую входят фосфолипиды (ФЛ), холестерин (Х-ОН). На поверхности располагаются белки - апопротеины (АроPt).

Различают несколько видов АроPt: A, B, C, E. Они формируют структуру липопротеидных частиц, взаимодействуют с тканевыми рецепторами к ЛП, являются активаторами ферментов обмена ЛП.

ЛП осуществляют транспорт липидов, жирорастворимых витаминов и гидрофобных гормонов.

Закономерности строения липопротеидов в ряду: ЛПОНП →ЛПНП→ЛПВП представлены в таблице.

Липопротеиды

ЛПОНП – синтезируется в печени, считаются основной транспортной формой эндогенных липидов. В эндотелии сосудов ЛПОНП и хиломикроны подвергаются действию фермента липопротеидной липазы, которая расщепляет в их составе ТАГ. В результате в составе ЛП повышается доля холестерина, и ЛПОНП превращаются в ЛПНП.

ЛПНП считаются транспортной формой холестерина от печени к органам и тканям. В тканях имеются рецепторы к ЛПНП, при участии которых происходит поглощение холестерина с последующим использованием его на построение мембран, синтез стероидов, депонированием в виде эфиров.

ЛПВП синтезируется в печени в виде дисковидных структур. Они считается транспортной формой холестерина из тканей к печени. В кровотоке при контакте с эндотелием происходит поглощение холестерина из тканей и переход его в ЛПВП. Они постепенно превращаются в сферические структуры и переносят холестерин в печень. В поглощении холестерина частицами ЛПВП участвует фермент ЛХАТ (лецитинхолестеролацилтрансфераза), который в составе ЛПВП переносит остатки жирных кислот с фосфолипидов на холестерин с образованием эфиров холестерина. Эфиры холестерина более гидрофобны по сравнению со свободным холестерином и, в силу этого, погружаются внутрь ЛП частицы.

У детей общее содержание ЛП ниже, чем у взрослых людей. В детском возрасте снижена концентрация хиломикронов и ЛПОНП, но повышено содержание ЛПВП, в которых выше доля гидрофильных компонентов.

У детей содержание общих липидов ниже, чем у взрослых. В то же время концентрация свободных жирных кислот у детей повышена примерно в два раза.

Большая часть переносимых кровью липидов откладывается в жировых депо , к которым относятся подкожно-жировая клетчатка, большой и малый сальники. У детей наиболее активно депонирование липидов происходит в возрасте 1 года, 7 лет и в пубертатном периоде. В раннем детском возрасте у детей важным видом жировой ткани является бурая жировая ткань. Она локализована в основном на спине, на груди, имеет бурый оттенок, который обусловлен большим содержанием митохондрий и Fе - содержащих цитохромов. В бурой жировой ткани происходит нефосфорилирующее окисление липидов, которое сопровождается выделением тепловой энергии (данная ткань является органом термогенеза). Жировое депо у детей легко истощается при нарушении питания, болезнях, стрессе. Липиды в жировых депо постоянно обновляются.

21.3.1. Если нарушается соотношение между поступлением холестерола в организм и его выведением, то содержание холестерола в тканях и крови изменяется. Повышение концентрации холестерола в крови (гиперхолестеролемия ) может приводить к развитию атеросклероза и желчно-каменной болезни.

21.3.2. Атеросклероз относится к широко распространенным заболеваниям, которые связывают с развитием в организме гиперлипопротеинемии и сопровождающей ее гиперхолестеролемии. Установлено, что при атеросклерозе в плазме крови повышается содержание фракции ЛПНП, а чаще всего и фракции ЛПОНП, которые относят к атерогенным фракциям, в то время как снижается содержание липопротеинов высокой плотности, которые рассматриваются как антиатерогенные.

Как было отмечено, фракция ЛПНП транспортирует холестерол, синтезированный в печени или клетках кишечного эпителия, в периферические ткани, а фракция ЛПВП осуществляет так называемый обратный транспорт, т. е. удаляет из них холестерол. Как известно, атеросклероз характеризуется отложением холестерола в стенках сосудов, на месте которых со временем образуются утолщения — атеросклеротические бляшки, вокруг которых развивается соединительная ткань (склероз), откладываются соли кальция. Сосуды становятся жесткими, теряют эластичность, ухудшается кровоснабжение тканей, а на месте бляшек могут возникать тромбы.

Антиатерогенная фракция плазмы крови — ЛПВП способна извлекать холестерол из клеточных мембран и фракции ЛПНП за счет двухстороннего обмена и осуществлять их обратный транспорт — от периферических тканей в печень, где холестерол окисляется в желчные кислоты.

В клинической практике используется расчёт отношения всех атерогенных липопротеинов к антиатерогенным. Отражением этого является коэффициент атерогенности (КА). Отсюда и формула коэффициента:

где общий ХС - это весь холестерол, содержащийся в плазме крови, во всех липопротеинах, а ХСЛПВП - это холестерол, входящий в состав антиатерогенных липопротеинов, т.е. "хороший ХС". А разница между общим ХС и "хорошим ХС" и есть весь "плохой ХС". Чем выше значения коэффициента, тем больше плохого ХС и меньше хорошего, и тем выше риск атероклероза. Этот показатель должен быть в пределах от 2 до 2,5. При коэффициенте атерогенности 3-4 имеется умеренная вероятность развития атеросклероза, при величине более 4 - высокая вероятность. У лиц с сильно выраженным атеросклерозом этот коэффициент может достигать 7 и более. При высоких значениях коэффициента атерогенности требуется малохолестероловая диета и лечение препаратами, снижающими уровень холестерола в крови.

21.3.3. Желчнокаменная болезнь. При увеличении относительной концентрации холестерола по сравнению с концентрацией желчных кислот нарушается структура мицелл и создаются условия для перехода холестерола из мицеллярной, устойчивой в растворе формы, в жидкокристаллическую форму, которая в воде неустойчива. При прогрессировании этого процесса в дальнейшем происходит переход холестерола в твердокристаллическую форму, что и приводит к образованию холестериновых камней.

Способность желчи генерировать конкременты, в том числе и преимущественно холестероловой природы, получила название литогенности желчи (от слова lithos - камень). Литогенность желчи можно оценить с помощью биохимических методов исследования. С этой целью в желчи определяют содержание холестерола, желчных кислот (холатов), иногда также определяют содержание фосфатидилхолина. Далее рассчитывают холатно-холестериновый коэффициент, т.е. отношение концентраций желчных кислот и холестерола. У здорового человека значение холатно-холестеринового коэффициента больше 15. Если полученное значение коэффициента менее 15, желчь считается литогенной.

До настоящего времени основным методом лечения желчно-каменной болезни является хирургический. Это или тяжелая операция по удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и другой метод - постепенное растворение камней с помощью длительного приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. Установлено, что ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в течение года может привести к растворению холестеролового камня размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты целесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндогенного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синтеза холестерола приводит к уменьшению его концентрации в желчи, что ведет к уменьшению ее литогенности.

Ключевое положение в транспорте и метаболизме липидов занимают липопротеины.

Липопротеины – сферические структуры, которые образуются за счет соединения холестерина, эфиров холестерина и триглицеридов жирных кислот. Они образуют ядро, окруженное оболочкой толщиной 2нм. В состав оболочки входят – молекулы фосфолипидов, холестерин неэстерифицированный, и специфические белки - апопротеины, которые всегда находятся на поверхности липопротеинов. Сейчас известно 5 классов апопротеинов – А, В,С,Д,Е.

Функции апопротеинов:

Способствуют растворению ЭХС и ТГ

Регулируют реакции липидов с ферментами

Связывают липопротеины с клеточными рецепторами

Определяют функциональные свойства ЛП.

Все липопротеины делятся на четыре класса , которые различаются по составу ядра, виду апопротеинов и функциям. Чем выше содержание белка в ЛП и ниже содержание триглицеридов, тем меньше размер частиц ЛП и выше их плотность.

В стенке тонкого кишечника образуются хиломикроны - крупные сферические частицы, на 90 % состоящие из триглицеридов. Функция хиломикронов - транспорт холестерина и жирных кислот, поступающих с пищей, из кишечника в периферические ткани (скелетная мускулатура, миокард, жировая ткань, где используются в качестве энергетического субстрата) и печень. В состав белковой оболочки хиломикронов входят апопротеин В-48. Апопротеин В-48 синтезируется только в клетках кишечника. В его отсутствие хиломикроны не образуются. По лимфатической системе кишечника через грудной лимфатический проток хиломикроны поступают в кровь. В крови хиломикроны взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апо С-II и апо Е , образуя зрелые формы. Белок апо С-II является активатором фермента липопротеинлипазы , белок апоЕ необходим для удаления из крови остаточных хиломикронов.

ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Состоят из 60% жиров и 18% фосфолипидов. Белки и холестерин примерно в равных долях.

Метаболизм ЛПОНП

1. Первичные ЛПОНП образуются в печени из пищевых жиров, поступающих с хиломикронами, и новосинтезированных из глюкозы жиров. Содержат только апоВ-100;

2. В крови первичные ЛПОНП взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апоС-II и апоЕ, образуя зрелые формы.

3. На эндотелии капилляров зрелые ЛПОНП подвергаются воздействию липопротеинлипазы с образованием свободных жирных кислот. Жирные кислоты перемещаются в клетки органа, либо остаются в плазме крови и в комплексе с альбумином разносятся с кровью в другие ткани.

4. Остаточные ЛПОНП (также называемые липопротеины промежуточной плотности, ЛППП)

ЛПНП (липопротеины низкой плотности) являются наиболее атерогенными,

являются основной транспортной формой ХС. Содержат около 6% ТГ, максимальное количество ХС (50%) и 22% белка.

Частица ЛПНП содержит в качестве белковой компоненты одну молекулу аполипопротеина B-100 (апоB-100), который стабилизирует структуру частицы и является лигандом для ЛПНП рецептора. Размеры ЛПНП варьируют от 18 до 26 нм. .

ЛПНП образуются из ЛПОНП в процессе гидролиза последних под действием липопротеинлипазы и печёночной липазы. При этом относительное содержание триглицеридов в частице заметно падает, а холестерина растёт. Таким образом, ЛПНП являются завершающим этапом обмена эндогенных (синтезированных в печени) липидов в организме. Они переносят в организме холестерин, а также триглицериды, каротиноиды, витамин Е и некоторые другие липофильные компоненты.

Уровень холестерина ЛПНП коррелирует с высоким риском развития атеросклероза и таких его проявлений, как инфаркт миокарда, инсульт и ЛПВП. Стоит отметить, что мелкие ЛПНП- более атерогенны, чем более крупные.

Наследственной формой заболевания с высоким уровнем ЛПНП является наследственная гиперхолестеринемия или гиперлипопротеинемия II типа.

Поглощение клетками ЛПНП

В случае, если клетке необходим холестерин, она синтезирует ЛПНП-рецепторы, которые после синтеза транспортируются к клеточной мембране. ЛПНП, циркулирующие в крови, связываются с этими трансмембранными рецепторами и эндоцитируются клеткой. После поглощения ЛПНП доставляются в эндосомы, а затем в лизосомы, где эфиры холестерина гидролизуются, и холестерин поступает в клетку.

ЛПВП (липопротеины высокой плотности) - образуются в клетках печени. Это самые маленькие липопротеины. – 7-14нм. Они состоят из белков (50%), 75% приходится на апопротеин А.; 30% - составляют фосфолипиды.

После выхода из гепатоцита они имеют дискообразную форму, но, циркулируя в крови и поглощая холестерин, они превращаются в шарообразные структуры. Функция ЛПВП - выведение избытка холестерина из клеток периферических тканей. Этому способствует печеночный фермент – лецитин-холестерол-ацилтрансфераза, который находится на поверхности ЛПВП, за счет взаимодействия с апапротеином А.. Этот фермент обеспечивает трансформацию холестерина в его эфиры и перевод в ядро. Именно это дает возможность ЛПВП выводить избыточный холестерин. Далее ЛПВП поступают в печень и избыток холестерина выводится с желчью.

В крови липопротеины и хиломикроны встречаются с двумя липазами – липазой липопротеинов и печеной липазой триацилглицеринов.

Липаза липопротеинов находится на поверхности эндотелия капилляров мышечной и жировой ткани. Эта липаза имеет сродство к апопротеину-С, поэтому связывается с ЛПОНП и хиломикронами. В ядре жиры расщепляются до жирных кислот, которые поступают в клетки жировой ткани, там превращаются триглицериды и накапливаются про запас, и в мышечные клетки, где используются в качестве энергетического субстрата. Остатки хиломикронов теряют апопротеин С и связываются с ЛПВП.

Печеночная липаза триглицеридов также расщепляет жиры в хиломикронах и ЛПОНП, но продукты ее расщепления утилизируются клетками миокарда и скелетной мускулатурой. Хиломикроны превращаются в остатки хиломикронов, а ЛПОНП – в ЛПНП.

Поддержание холестеринового обмена происходит в автоматическом режиме с участием специфических рецепторов липопротеинов, расположенных на мембране гепатоцитов. Синтез холестерина в гепатоцитах определяется общим числом и загруженностью рецепторов к ЛПНП и ЛПВП. При низком уровне холестерина и малом количестве рецепторов активируется в гепатоцитах синтез холестерина. Взаимодействие молекулярного комплекса холестерин-ЛПНП при нормальной экспрессии ЛПНП-рецептора на поверхности клеток ведет к пиноцитозу молекулярного комплекса. После пиноцитоза комплекс инкорпорируется в лизосомы, где и происходит высвобождение свободного холестерина. Рост концентрации свободного холестерина в клетке снижает активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина гидроксиметилглютарил-коэнзим А-редуктазы. С возрастом наблюдается ограничение этого рецепторного механизма, и повышенное поступление холестерина не сопровождается ограничением его синтеза в печени. Более того, в атерогенных условиях гепатоциты переходят на новый тип выведения холестерина: в гепатоцитах активируется синтез апопротеина В и усиливается образование и выделение ЛПОНП.

Таким образом, основная часть атерогенных липопротеинов образуется, метаболизируется и выводится из организма печенью, поэтому за развитие атеросклероза ответственны нарушения в регулировании обмена этих частиц в печени.

Основа возникновения атеросклероза нарушение обмена холестерина и преобладание атерогенных липопротеинов (ЛПНП, ЛПОНП). В настоящее время доказано, что стартовой чертой атеросклероза является окислительная модификация липопротеинов, связанная с продолжительным нарушением баланса в организме между про- и антиоксидантами. Особенно подвержены окислительной модификации ЛПНП, так как содержат много линолевой кислоты.

Выяснилось, что липопротеины имеют собственную защиту от окислительного стресса в виде молекул ά-ТФ,β-каротина и других, общее содержание которых достигает 14 нМ/мг белка в липопротеине. Но даже в норме в ЛПНП обнаружено большое содержание гидроперекисей. Способность к окислению ЛПНП возрастает при их попадании в интиму сосудов.

Кроме того, важным фактором атеросклеротического поражения сосудов является повреждение эндотелия. Повреждение эндотелия способствует поступлению ЛПНП в сосудистую стенку. Эндотелий и в норме повреждается наиболее значимо в магистральных сосудах при повышенных механических нагрузках. В поврежденные участки направляются ЛПНП, доставляющие энергетический субстрат для восстановления, но в этих участках они вступают в контакт со свободными металлами переменной валентности, следствием чего является их окислительная модификация. Окисленные ЛПНП становятся токсичными для эндотелия. Кроме гиперлипидемии на эндотелий влияют и другие факторы: артериальная гипертензия, гормональная дисфункция, изменение реологии крови, курение, диабет.

Механизм атерогенеза

1. Под влиянием модифицированных ЛПНП повреждается эндотелий и меняются поверхностные свойства моноцитов и тромбоцитов, что повышает их адгезивность.

2. Окисленные ЛПНП проявляют свойства хемоатрактантов.

3. После фиксации на эндотелии моноцит мигрирует между эндотелиальными клетками в субэндотелиальный слой и превращается в макрофаг, который с участием специальных рецепторов-“чистильщиков” начинает захватывать липиды. Захват липидов также осуществляется нерецепторным путем. Это вызывает образование пенистых клеток.

4. Макрофаги продуцируют повреждающие вещества (лейкотриены, интерлейкины), которые в свою очередь отрицательно влияют на прилегающие клетки эндотелия.

5. Активированные макрофаги продуцируют несколько факторов роста, которые оказывают митогенное действие на гладкомышечные клетки и вызывают их миграцию в интиму, стимулируют и миграцию фибробластов, а также образование соединительной ткани.

6. При повреждении эндотелия патогенное влияние оказывают также тромбоциты, которые при контакте с эндотелием вызывают ретракцию клеток. После этого тромбоциты начинают взаимодействовать с пенистыми клетками и клетками соединительной ткани. Возможно также, что тромбоциты агрегируют и образуют пристеночный тромб. Выделяемые при активации тромбоцитов факторы роста вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток. Пролиферирующие клетки в свою очередь продуцируется фактор роста, приводящий к прогрессированию поражения.

7. Ретракция клеток эндотелия может возникнуть вследствие накопления в них холестерина, липопротеидов низкой плотности. Избыточное их содержание нарушает податливость клеток. Поэтому в местах, подвергающихся в наибольшей степени воздействию тока крови (области бифуркации, отхождения сосуда) из-за ригидности возникает сепарация клеток эндотелия. Измененные эндотелиальные клетки начинают также продуцировать факторы роста, под влиянием которых формируются полоски и бляшки.

Клеточный состав бляшек оказался подобным составу хронического воспаления, протекающего в интиме артерий. В настоящее время атеросклеротическое поражение рассматривают как полиэтиологическую реакцию сосудистой стенки подобную воспалению, которая появляется в раннем детском возрасте.

Массовые эпидемиологические обследования населения различных стран позволили выявить ряд факторов, влияющих на частоту атеросклероза, - факторы риска. Не подвергаются сомнению значение возраста, пола и семейной предрасположенности. Среди прочих факторов основными являются: гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет. Прослеживается зависимость между выраженностью атеросклероза и воздействием различных стрессоров, депрессии, гиподинамией, тучностью, гиперурикемией, потреблением крепкого кофе, чая.

Решающее значение для возникновения и прогрессирования атеросклероза имеет соотношение ЛП различных классов: ЛПНП, ЛПОНП обладают атерогенным, а ЛПВП - антиатерогенным действием. Наиболее высокий риск развития атеросклероза наблюдается у лиц с высоким содержанием ЛПНП и ЛПОНП и низким - ЛПВП.

Нормы холестерина

Нормы холестерина общего в крови - 3,0-6,0 ммоль/л.

Нормы содержания холестерина ЛПНП : для мужчин - 2,25-4,82 ммоль/л, для женщин - 1,92-4,51ммоль/л.

Нормы уровня холестерина ЛПВП: для мужчин - 0,7-1,73ммоль/л, для женщин - 0,86-2,28 ммоль/л

Механизм атерогенеза

(образование атеросклеротической бляшки)

Ситуационные задачи для самостоятельной работы студентов

Задача 1

Биохимическое исследование крови у пациента Х., показало, что значение холестеринового коэффициента атерогенности равно 5 (норма ≤3). Со слов пациента он некоторое время назад прошел лечение в эндокринологической клинике по поводу умеренно выраженной гипофункции щитовидной железы.

Контрольные вопросы:

1. Высок ли риск развития у пациента атеросклероза?

2. Каков механизм взаимосвязи гиперхолестеринемии и гипофункции щитовидной железы? Ответ обоснуйте.

Задача 2

Мужчина 22 лет поступил в клинику с жалобами на боли в области сердца. Пациент сообщил, что 2 года назад ему был поставлен диагноз «Стенокардия напряжения». При обследовании выявлены атеросклеротические бляшки в субэпикардиальных коронарных артериях и крупных церебральных сосудах. Содержание холестерина в крови, ЛПНП и ЛППП в плазме крови превышает верхнюю границу нормы в несколько раз. Пациенту произведена биопсия печени, которая выявила снижение количества рецепторов для ЛПНП и ЛППП.

Контрольные вопросы:

1. Имеет ли значение в возникновении и развитии обнаруженной патологии наследственность?

2. Имеется ли связь между снижением количества рецепторов для ЛПНП и гиперхолестериемией?

3. Каковы меры профилактики данной патологии?

Задача 3

Больная К., 58 лет, страдает артериальной гипертензией. В последние 1,5 года стала отмечать нарастание массы тела, зябкость в ногах, онемение и боли в икроножных мышцах при ходьбе, а затем и в покое (преимущественно в ночное время, вследствие чего у неё нарушился сон). 5 месяцев назад в нижней трети правой голени образовалась эрозия, а затем язва, безболезненная и не поддающаяся лечению. Отмечается постоянная повышенная (до 37,2-37,4 О С) температуры тела. На приёме у врача пациентка предъявила, помимо указанных выше, также жалобы на сухость во рту, жажду, повышенное потребление жидкости (4-5 л в сутки), частое обильное мочеиспускание. Объективно: кожа на голенях сухая, бледная, холодная на ощупь. Пальпаторно не определяется пульсации артерий в подколенной ямке и на стопе. Анализ крови повышены уровни холестерина, фибриногена, тромбоцитов, ГПК 180 мг%

Контрольные вопросы:

1. О наличии каких форм патологии, помимо артериальной гипертензии, свидетельствуют имеющиеся клинические и лабораторные данные? Ответ обоснуйте.

2. Что могло послужить причиной этих форм патологии и какова их взаимосвязь?

3. Каковы основные механизмы их развития, а также имеющихся у пациентки симптомов?

4. Есть ли патогенетическая связь между выявленной Вами у пациентки формой патологии и развитием язвы голени? Если да, то назовите и охарактеризуйте основные звенья этой зависимости. Если нет, то объясните механизм развития язвы в данном случае?

Задача 4

Больной М., 46 лет, научный работник, жалуется на ослабление памяти, головокружение, боли в области сердца, одышку при физической нагрузке. Считает себя больным в течение 3 лет. Физическим трудом и физкультурой не занимается. Много курит. Питается хорошо, много употребляет мяса и животных жиров, а фруктов и овощей - недостаточно. Объективно: среднего роста, гиперстеник. Выглядит значительно старше своих лет. Кожа и мышцы дряблые. Границы сердца увеличены. Тоны глухие. Пульс 86 в мин, ритмичный. АД 140/90 мм. рт. ст. На ЭКГ выявляются признаки коронарной недостаточности. При рентгеноскопии обнаружено расширение дуги аорты. В крови резко увеличено содержание холестерина и β-липопротеидов. Больному назначена лечебная физкультура и диета, богатая овощами и фруктами, со сниженной калорийностью и ограничением животных жиров. Кроме того, рекомендовано ввести в суточный рацион не менее 20 г натурального растительного масла.

Контрольные вопросы:

1. Каковы вероятные причины и последствия гиперхолестеринемии у данного больного?

Тестовые задания для контроля итогового уровня знаний студентов

1. ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ ВСТРЕЧАЕТСЯ ПРИ СЛЕДУЮЩИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ (3):

1. надпеченочная желтуха

2. атеросклероз

3. сахарный диабет

4. острый гломерулонефрит

5. липоидный нефроз

2. ВЫБРАТЬ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА (3)

1. гипотензия

2. гипертензия

3. сахарный диабет

4. несахарное мочеизнурение

5. ожирение

3. В ФОРМИРОВАНИИ АТЕРОМ ПРИНИМАЮТ УЧАСТИЕ СЛЕДУЮЩИЕ ЦИТОКИНЫ (3):

1. интерфероны

2. интерлейкин-3

3. интерлейкин-1

4. фактор некроза опухоли-α

5. тромбоцитарный фактор роста

4. УКАЖИТЕ УРОВЕНЬ ХОЛЕСТЕРИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ, ОТРАЖАЮЩИЕ ЕГО ВЫХОД ИЗ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ (А) И ОТЛОЖЕНИЕ В ИНТИМЕ СОСУДА (Б)

1. 4,7 ммоль/л

2. 5,2 ммоль/л

3. 6,1 ммоль/л

5. ВЫБЕРИТЕ, КАКОЕ СООТНОШЕНИЕ ФРАКЦИЙ ЛИПОПРОТЕИНОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ СПОСОБСТВУЕТ ОБРАЗОВАНИЮ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК (2):

1. повышение содержания ЛПНП

2. снижение ЛПНП

3. повышение содержания ЛПВП

4. снижение содержания ЛПВП

5. снижение ЛПОНП

6. В ВОЗНИКНОВЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗА ИМЕЕТ ЗНАЧЕНИЕ СОСТОЯНИЕ «НЕСТАБИЛЬНОСТИ» МОЛОДЫХ, ИЛИ «МЯГКИХ» АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ БЛЯШЕК, ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ К НАДРЫВУ ОБОЛОЧКИ. ЭТО ПРИВОДИТ К СЛЕДУЮЩИМ НАРУШЕНИЯМ (3):

1. болевому синдрому по месту разрыва бляшки

2. повышению тромбогенного потенциала крови

3. образованию пристеночного тромба

4. нарушению реологических свойств крови в системном кровотоке

5. усугублению нарушений локальной гемодинамики

7. ЭФФЕКТ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА МОЖЕТ БЫТЬ СВЯЗАН СО СЛЕДУЮЩИМИ МЕХАНИЗМАМИ (2):

1. снижение содержания в крови ЛПНП

2. повышение содержания в крови ЛПНП

3. увеличения содержания в крови ЛПОНП

4. увеличение содержания в крови ЛПВП

5. уменьшение содержания в крови ЛПВП

8. ПРИЧИНАМИ МОДИФИКАЦИИ ЛИПОПРОТЕИНОВ ЯВЛЯЮТСЯ(2):

1. гликозилирование

2. расщепление липидов под действием триглицеридлипазы

3. этерификация холестерина

4. активация СРО

5. ресинтез липопротеинов из кетоновых тел и белков

9. «ПЕНИСТЫЕ КЛЕТКИ» ОБРАЗУЮТСЯ ПРИ НАКОПЛЕНИИ ЛИПИДОВ В(2):

1. макрофагах

2. лимфоцитах

3. нейтрофилах

4. гладкомышечных клетках

5. эндотелиальных клетках

10. МАКРОФАГИ ПОГЛОЩАЮТ ЛИПОПРОТЕИНЫ ПРИ УЧАСТИИ(2):

1. рецептора для ЛПНП

2. рецептора для ЛПВП

3. рецептора для холестерина

4. рецептора для ЛПОНП

5. рецептора для фосфолипидов

11. ОСНОВНЫМИ КОМПОНЕНТАМИ ФИБРОЗНОЙ БЛЯШКИ ЯВЛЯЮТСЯ(1):

1.фибробласты

2. эозинофилы

3. базофилы

4. макрофаги

12. ВЫБРАТЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ АТЕРОГЕНЕЗЕ(1):

1) миграцией макрофагов в очаг накопления липидов;

2) захватом липопротеинов макрофагами, превращение в «пенистые клетки»

3) выделением ростовых и хемотаксических факторов для гладкомышечных клеток

4) повреждением эндотелия и накопление липопротеинов в интиме артерий

5) активацией синтеза коллагена и эластина гладкомышечными клетками

6) образование фиброзной капсулы вокруг очага накопления липидов

А - 4,3,1,2,5,6

Б - 4,2,3,1,5,6

В - 2,4,5,1,3,6

13. ПЕРВИЧНЫЕ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ АРТЕРИЙ (ЛИПИДНЫЕ ПОЛОСКИ) ВПЕРВЫЕ МОГУТ ПОЯВИТЬСЯ В ВОЗРАСТЕ (1):

1. до 10 лет 2. 20–25 лет 3. 30–35 лет

4. 40–45 лет 5. после 50 лет

14. НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫМИ ПОСЛЕДСТВИЯМИ И ОСЛОЖНЕНИЯМИ АТЕРОСКЛЕРОЗА ЯВЛЯЮТСЯ (2):

1. тромбоз артерий

2. тромбоз вен

3. недостаточность аортального клапана

5. сердечная недостаточность

15. МИНИМАЛЬНОЕ ПОВЫШЕНИЕ ХОЛЕСТЕРИНОВОГО КОЭФФИЦИЕНТА АТЕРОГЕННОСТИ СВИДЕТЕЛЬСТВУЮЩЕГО О ЗНАЧИТЕЛЬНОМ РИСКЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА (1):

1. 1 2. 5 3. 4 4. 3 5. 2

16. ВЫБЕРИТЕ ВЕРНЫЕ ДЛЯ ТРОМБОГЕННОЙ ТЕОРИИ УТВЕРЖДЕНИЯ (2):

1. снижение продукции оксида азота эндотелиоцитамиэ

2. уменьшение адгезивной способности тромбоцитов

3. увеличение продукции оксида азота эндотелиоцитами

4. усиление агрегационной способности тромбоцитов

5. увеличение продукции простациклина I2

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ И БИОТЕХНОЛОГИИ имени К. И.СКРЯБИНА»

__________________________________________________________________

ОБМЕН ЛИПИДОВ И ЕГО НАРУШЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ

лекция

Рекомендовано учебно-методической комиссией факультета ветеринарной медицины МГАВМиБ им. для студентов, обучающихся по специальности 111201 - Ветеринария

Москва 2009

УДК 636: 612.015

Доцент кафедры патологической физиологии им. В. М, Коропова, кандидат биологических наук Обмен липидов и его нарушения в организме животных: Лекция. – М.: ФГОУ ВПО МГАВМиБ, 2009, 19 c.

Представлен материал об основных механизмах метаболизма липидов в организме животных и некоторых их нарушениях.

Предназначено для студентов факультета ветеринарной медицины.

Рецензенты: , доктор биологических наук, профессор; , доктор биологических наук, профессор.

Утверждено учебно-методической комиссией факультета ветеринарной медицины (протокол от 9 апреля 2009г.).

Используемые сокращения………………………..………………4

1. Значение липидов в организме………………………….………. 5

2. Переваривание и всасывание липидов, их нарушения …………6

3. Транспорт липидов в организме……… …………………………7

4. Гиперлипемия………………………………………………… …..9

5. Нейрогуморальная регуляция липостата ………………………..9

6. Нарушения липостата…………………………………………….11

7. Кетоз и стеатоз печени………………… ……………………….12

8. Роль перекисного окисления липидов в повреждении клетки...15

9. Эйкозаноиды………………………………………………………16

10. Атеросклероз………………………………………………………17

Библиографический список…………………………………… …18

Используемые сокращения.

АКоА – ацетилкоэнзим А

БАВ – биологически активные вещества

ГМК – гладкомышечные клетки

ЛЖК – летучие жирные кислоты

ЛП – липопротеиды

ЛПЛ – липопротеидлипаза

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП – Липопротеиды очень низкой плотности

ЛППП – Липопротеиды промежуточной плотности

ПОЛ – перекисное окисление липидов

СЖК – свободные жирные кислоты

ТАГ – триацилглицериды (жиры)

ФЛИП – фосфолипиды

ХМ – хиломикроны

ХН – холестерин

ЦТК -цикл трикарбоновых кислот

ЭХ – эфиры холестерина

Липиды – группа гидрофобных веществ, растворимых в органических растворителях (эфир, бензол, ацетон), построенных с участием спиртов и жирных кислот.

1, Значение липидов в организме

К простым липидам относят жирные кислоты и ацилглицериды (например, нейтральные жиры - триацилглицериды), стероиды (холестерин и его эфиры с жирными кислотами, желчные кислоты, кальциферолы), воска (ланолин, спермацет).

Сложные липиды кроме спиртов и жирных кислот имеют остатки соединений других классов – фосфорной кислоты, азотистых оснований, углеводов. К сложным липидам относят фосфолипиды, сфинголипиды и др.

Триацилглицериды (ТАГ) в основном находятся в подкожной жировой клетчатке, выполняя резервно-энергетическую, теплоизоляционную и амортизационную функции. Важную амортизационную роль играет также жировая подушка вокруг почек, сердца, глазного яблока. При окислении ТАГ выделяется не только самое большое количество энергии, но и вода, что важно для получения эндогенной влаги животным засушливых мест и пустынь (верблюды , песчанки и др.). Для энергетических нужд скелетные мышцы частично, а миокард в основном использует жирные кислоты, мозг - глюкозу, но способен утилизировать также и кетоновые тела.

Фосфолипиды и холестерин выполняют мембранообразующую функцию. Производные холестерина - стероидные гормоны коры надпочечников и половых желез – выполняют регуляторные функции. В нервной ткани липидов содержится до 50% сухого вещества, главным образом это фосфолипиды (ФЛИП) и сфинголипиды.

Алиментарная липидная недостаточность опасна прежде всего отсутствием полиненасыщенных жирных кислот. В организме человека линолевая и линоленовая кислоты не синтезируются, поэтому их назвали незаменимыми, или эссенциальными. Вместе с другими полиеновыми кислотами их обозначили как витамин F (от англ. fat - жир), хотя потребность в них составляет несколько граммов в сутки, и они не попадают под критерии истинных витаминов. В опытах на крысах при дефиците витамина F регистрировали задержку роста, дерматиты, облысения с явлениями гиперкератоза. С липидами в организме поступают жирорастворимые витамины A, D, E, K. При недостатке последних наблюдаются нарушения роста, развития, воспроизводительной функции, снижение резистентности и др. Надо отметить, что жвачные животные не испытают дефицита полиненасыщенных жирных кислот, что связано с особенностями кормления и пищеварения. Растительные корма содержат много ненасыщенных кислот.

2. Переваривание и всасывание липидов, их нарушения

Переваривание липидов происходит в тонком кишечнике. Так как липиды нерастворимы в воде, действию липолитических ферментов предшествует эмульгирование липидов солями желчных кислот (таурохолевой, гликохолевой). В результате этого крупные капли липидов деспергируются на множество мелких, увеличивая площадь воздействия для ферментов поджелудочной железы – липазы, фосфолипазы А, холестеролэстеразы). Так как молоко – единственный натуральный продукт, содержащий эмульгированные жиры, то расщепление его компонентов у детенышей млекопитающих начинается уже в желудке под действием желудочной липазы, которая активна при нейтральном значении pH (у взрослых она неактивна, т. к. pH желудочного сока у них составляет 1.5 – 2.5). В дальнейшем расщепление жиров молока продолжается в кишечнике под действием панкреатической липазы. Продуктами гидролиза липидов являются жирные кислоты, 2-моноацилглицериды, холестерин и др. Они образуют с желчными кислотами, фосфолипидами и холестерином желчи смешанные мицеллы, которые диффундируют через мембраны внутрь энтероцитов. Вместе с ними всасываются и жирорастворимые витамины.

В клетках слизистой оболочки тонкого кишечника происходит ресинтез жиров, характерных уже для данного организма, а также эфиров холестерина и ФЛИП. Из этих компонентов и белков формируются липопротеиновые комплексы – хиломикроны (ХМ). Они имеют большой размер, поэтому путем экзоцитоза выделяются сначала в хилус, образующийся в лимфатической системе кишечных ворсинок, и через грудной лимфатический проток попадают в большой круг кровообращения. Часть из них затем депонируется легкими.

Короткие жирные кислоты (до 10 атомов углерода, например, уксусная, пропионовая, масляная) всасываются без мицелл, непосредственно в воротную вену, связываются с транспортным альбумином и переносятся в печень.

Причинами нарушения переваривания и всасывания липидов могут быть разные факторы

2. Нарушенение секреции панкреатического сока с липолитическими ферментами.

3. Диарея и ускорение перистальтики кишечника

4. Поражение эпителия кишечника различными ядами (монойодацетат, соли тяжелых металлов), инфекционными агентами, антибиотиками (неомицин).

5. Нарушение нервной и эндокринной регуляции – снижение активности вагуса, избыток адреналина , недостаток гормона коры надпочечников, тироксина ослабляют всасывание жиров. К этому же приводит дефицит холецистокинина и гастрина – гормонов желудочно-кишечного тракта, регулирующих сокращение желчного пузыря, процессы эмульгирования и расщепления жиров.

6. Избыток в пище и воде двухвалентных щелочноземельных катионов (кальций, магний), что приводит к образованию нерастворимых солей жирных кислот.

Во всех случаях нарушения переваривания и всасывания липидов они в большом количестве появляются в кале. Это называется стеатореей. Если стеаторея вызвана ахолией, то стул, помимо того, что он глинистый на вид, становится еще и белесым, обесцвеченным из-за отсутствия желчных пигментов. Одновременно из-за потери жирорастворимых витаминов и полиеновых жирных кислот могут возникать выпадения волос, шерсти, дерматиты, кровоточивость, остеопороз. В запущенных случаях развивается истощение организма.

3. Транспорт липидов в организме

Образование липопротеидов (ЛП) в организме является необходимостью вследствие гидрофобности (нерастворимости) липидов. Последние облачаются в белковую оболочку, образованную специальными транспортными белками – апопротеидами, обеспечивающими растворимость липопротеидов. Кроме хиломикронов (ХМ) в организме животных и человека формируются липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Тонкое разделение на классы достигается при ультрацентрифугировании в градиенте плотности и зависит от соотношения количества белков и липидов в частицах, т. к. липопротеиды – это надмолекулярные образования, основанные на нековалентных связях. При этом ХМ располагаются на поверхности сыворотки крови в связи с тем, что содержат до 85% жира, а он легче воды, в низу центрифужной пробирки находятся ЛПВП, содержащие наибольшее количество белков.

С другой стороны, высокая активность ЛПЛ в капиллярах жировой ткани способствует ожирению. Имеются также данные, что при голодании она уменьшается, но увеличивается активность мышечной ЛПЛ.

Остаточные частицы ХМ захватываются путем эндоцитоза гепатоцитами, где расщепляются ферментами лизосом до аминокислот, жирных кислот, глицерина, холестерина. Одна часть холестерина и других липидов непосредственно экскретируется в желчь, другая превращается в желчные кислоты, а третья включается в ЛПОНП. Последние содержат 50-60% эндогенных триацилглицеридов, поэтому после секреции их в кровь они подвергаются, как и ХМ, действию липопротеидлипазы. В результате ЛОНП теряют ТАГ, которые используются затем клетками жировой и мышечной тканей. В ходе катаболизма ЛПОНП относительный процент холестерина и его эфиров (ЭФ) возрастает (особенно при потреблении пищи, богатой холестерином), и ЛПОНП переходят в ЛППП, которые у многих млекопитающих, особенно у грызунов, захватываются печенью и полностью расщепляются в гепатоцитах. У человека, приматов, птиц, свиней большая, не захваченная гепатоцитами, часть ЛППП в крови превращается в ЛПНП. Эта фракция наиболее богата холестерином и ХМ, а так как высокий уровень холестерина является одним из первых факторов риска развития атеросклероза , то ЛПНП называют самой атерогенной фракцией ЛП. Холестерин ЛПНП используется клетками надпочечников и половыми железами для синтеза стероидных гормонов. ЛПНП поставляют холестерин гепатоцитам, почечному эпителию, лимфоцитам, клеткам сосудистой стенки. В связи с тем, что клетки способны сами синтезировать холестерин из ацетилкоэнзима А (АкоА), существуют физиологические механизмы, предохраняющие ткань от избытка ХМ: ингибирование продукции собственного внутреннего холестерина и рецепторов к апопротеинам ЛП, так как любой эндоцитоз рецепторно опосредован. Главным стабилизатором клеточного холестерина признана дренажная система ЛПВП.

4. Гиперлипемия

Гиперлипемией называют увеличение содержания жира в крови. Гиперлипемия может быть алиментарной , транспортной и ретенционной.

Алиментарная гиперлипемия возникает после приема жирной пищи. Одновременно с увеличением содержания жира в крови может наблюдаться повышение содержания и других веществ из группы липидов (фосфолипидов, холестерина). Суммарное увеличение этих веществ называется липидемией. Алиментарная гиперлипемия чаще всего характеризуется временным увеличением хиломикронов в крови.

Транспортная гиперлипемия связана с усилением распада жиров и выходом из депо свободных жирных кислот (СЖК) при голодании, стрессе, сахарном диабете. Липолизу жировой ткани, костного мозга способствует адреналин, глюкагон, тироксин, соматотропин и адренокортикотропный гормон. Мобилизация жира из легких, приводящая к гиперлипемии, возникает при длительной гипервентиляции легких (этим отчасти объясняется тучность многих оперных певцов).

Ретенционная гиперлипемия (от лат. retentio – задерживать) развивается вследствие задержки перехода нейтральных жиров из крови в ткани. Может быть обусловлена недостаточной концентрацией альбуминов, транспортирующих СЖК, - при патологии печени (недостаточный синтез альбуминов), при нефротическом синдроме (потеря белка с мочой).

Ретенционная гиперлипемия может быть связана с недостаточной активностью липопротеидлипазы: из-за снижения гепарина, активизирующего ее при атеросклерозе, нефрозе; из-за недостатка липокаина, активизирующего поступление ЛПЛ в кровь, – при сахарном диабете.

5. Нейрогуморальная регуляция липостата

Липостатом условно называют систему, контролирующую постоянство веса тела взрослого организма. Центральным регулирующим звеном липостата служит гипотоламус, где находятся ядра вегетативной нервной системы. В 1961 г. индийский патофизиолог установил, что центр голода находится в вентро-латеральных ядрах гипоталамуса, а ценр насыщения (сытости) – в вентро - медиальных ядрах. Центр сытости связан с центром голода синапсами, передающими тормозные импульсы. В организме процессы липогенеза (образования жира) и липолиза , или мобилизации жира (т. е. расщепления его до глицерина и жирных кислот) идут активно и постоянно, и больше всего они выражены в жировой ткани.

Жировая ткань – это не инертное, как кажется на первый взгляд, а метаболически очень активное образование, с постоянно протекающими процессами синтеза и распада жиров, белков, углеводов. Адипоциты – клетки жировой ткани – формируются из фибробластов. Адипоциты имеют на своей поверхности много нейромедиаторных и гормональных рецепторов (вспомним хотя бы, что жировая ткань является инсулин - зависимой).

В «сытом» состоянии адипоциты выделяют пептидный гормон лептин, который связывается с лептиновыми рецепторами вентро-медиальных ядер (центра насыщения). От центра насыщения поступают тормозные сигналы на центр голода, и голод отступает. Так же под влиянием лептина в центре голода уменьшается выработка нейропептида Y. Нейрпопептид Y стимулирует пищевое поведение, поиск и потребление пищи животными, продукцию инсулина. Таким образом, первоначально сама жировая клетка в норме откликается на насыщение и шлет об этом лептиновые сигналы.

Липогенез активизируется после приема пищи. В крови повышается концентрация глюкозы, что стимулирует секрецию инсулина. Под действием инсулина активизируются белки – транспортеры глюкозы (ГЛЮТ -4), и она поступает в адипоциты, где превращается в глицерофосфат. Инсулин активизирует также синтез адипоцитами липопротеидлипазы и ее экспонирование на стенки поверхности капилляров. ЛПЛ гидролизует жиры хиломикронов и ЛПОНП до глицерина и жирных кислот. Глицерин транспортируется в печень, так как для него нет ферментов в адипоцитах, а жирные кислоты проникают в них, связываются с образованным глицерофосфатом и превращаются в собственные триацилглицериды. Таким образом, при наличии в пище значительного количества глюкозы возможно излишнее депонирование жира в жировой ткани., так как активизированный глицерин там образуется только из глюкозы.

В печени также увеличивается синтез жиров и секреция их в кровь в составе ЛПОНП. ЛПОНП доставляют жиры в капилляры жировой и мышечной ткани, где они подвергаются гидролизу ЛПЛ.

В промежутках между приемами пищи, при голодании в крови снижается концентрация инсулина, но повышается содержание глюкагона. При физической деятельности увеличивается секреция адреналина. Повышение симпатоадреналовой активности, уровня глюкагона способствует увеличения липолиза . Жирные кислоты, выделяемые в кровь, связываются с альбуминами и становятся важным источником энергии для мышц, сердца, печени и почек. Однако абсолютная концентрация СЖК не велика даже в этот интервал времени, так как период полураспада жирных кислот очень мал (менее 5 минут), они быстро метаболизируют, неся большой поток энергии. Липолиз приостанавливается после приема пищи и секреции инсулина.

Глюкокортикоидные гормоны усиливают мобилизацию жира из жировой ткани. Но это действие может перекрываться другими эффектами этих гормонов: способностью вызывать гипергликемию через глюконеогенез и стимулировать секрецию инсулина. А инсулин, как уже говорилось, стимулирует липогенез.

Участие нервной системы в регуляции жирового обмена подтверждается данными о том, что длительное эмоциональное напряжение приводит к мобилизации жира из жировых депо и похудению. Такой же эффект наблюдается при раздражении симпатических нервов. Десимпатизация препятствует выходу жира из депо. Раздражение парасимпатических нервов сопровождается отложением жира.

6. Нарушение липостата

Нарушение сложной системы нейрогуморальной регуляции лежит в основе избыточного отложения жира в жировой ткани – ожирения.

_Первичное ожирение развивается при повышенной калорийности рациона, превосходящей энергетические потребности организма. В последнее время считают, что ключевую роль в развитии первичного ожирения играет абсолютная или относительная лептиновая недостаточность.

У человека и животных имеется «ген ожирения» - obese gene (ob), кодирующий лептин. В результате мутации гена количество лептина в крови снижается (абсолютная лептиновая недостаточность) . Низкий уровень лептина в крови служит сигналом недостаточного количества запаса жиров в организме. Центр голода продолжает секрецию нейропептида Y, приводящего к увеличению аппетита и в результате к увеличению массы тела.

В других случаях может быть генетический дефект рецепторов лептина в гипоталамусе. При этом количество лептина увеличивается в несколько раз, но его относительная недостаточность действия на гипоталамус держит центр голода в постоянной активности.

Стоит подчеркнуть, что ожирение – вопрос баланса. Набор избыточной массы невозможен без избыточного поступления энергии над ее затратами, поэтому гиподинамия является фактором риска развития ожирения.

Вторичное ожирение проявляется как синдром при развитии первичных нейроэндокринных нарушений, приводящих к дисбалансу между липогенезом и липолизом. Так, к развитию ожирения приводят гипотиреоз, гиперкортикозолизм, гиперинсулинизм, некоторые опухоли мозга.

У ожиревших коров чаще, чем у животных средней упитанности, развивается кетоз. У ожиревших животных нарушается половой цикл, коровы часто остаются бесплодными. Телята, ягнята, поросята, щенки от ожиревших матерей часто рождаются ослабленными, склонными к заболеваниям. При ожирении нарушается работа опорно-двигательного аппарата, увеличивается нагрузка на сердце, появляется утомляемость, повышается риск развития атеросклероза, тромбоза.

В противоположность ожирению возможно возникновение истощения , характеризующегося существенной потерей жировых запасов организма. Истощение наблюдается при длительном голодании, тяжело протекающих гиперпиретических лихорадках, сахарном диабете 1 типа, эмоциональном стрессе.

Липолитический эффект сильно выражен при гипертиреозе, при усилинном выбросе мозговым слоем надпочечников адреналина и норадреналина, хронических болезнях. Хорошо известна раковая кахексия, наступающая из – за интоксикации. Кроме того, злокачественные клетки являются «ловушками» глюкозы и других энергетических эквивалентов. При сахарном диабете 1 типа (гипоинсулинемия) выпадают анаболические эффекты инсулина в отношении липидов и белков. Поэтому истощение является обязательной частью клинической картины инсулинзависимого диабета. Кахексия проявляется при тяжелых длительных поражениях желудочно – кишечного тракта, связанных с нарушением всасывания веществ.

7. Кетоз и стеатоз печени

Центральным узлом связей всех обменов является ацетилкоэнзим А. Он образуется при распаде глюкозы, глицерина, некоторых аминокислот, β-окислении жирных кислот. Основное количество АКоА окисляется затем в цикле трикарбоновых кислот до воды и диоксида углерода, обеспечивая производство энергии. Для вовлечения АКоА в ЦТК необходимо достаточное количество оксалоацетата. Другая часть АКоА служит основой для синтеза жирных кислот, третья – холестерина, четвертая используется для образования кетоновых тел. Кетоновые тела – это водорастворимые молекулы – ацетон, ацетотоуксусная и β – гидроксимаслянная кислоты. У моногостричных животных и человека синтез кетоновых тел происходит только в митоходриях печени. У моногостричных животных они могут образовываться еще в слизистой оболочке преджелудков.

Кетоновые тела могут использоваться для энергетических нужд мозгом, мышцами, почками и легкими, особенно в условиях голодания. При беременности они утилизируются плацентой и плодом. Кетоновые тела – это нормальные метаболиты, быстро использующиеся, поэтому их концентрация в крови низкая (у человека 3 – 10 мг/дл, у крупного и мелкого скота до 6 мл/дл).

При длительном голодании кетоновые тела становятся основным источником энергии для скелетных мышц, сердца и почек, а глюкоза потребляется мозгом и эритроцитами. Затем и мозг адаптируется к использованию ацетоуксусной кислоты. Если кетоновые тела накапливаются в крови в избытке (кетонемия), то они появляются в моче (кетонурия), а у лактирующих животных и в молоке (кетонолактия) - молоко становится горьким, непригодным для использования. Такое состояние называется кетозом. С потом, мочой, молоком, как правило, удаляется ацетон, который не утилизируется тканями. Именно ацетон создает своеобразный фруктовый запах животного или человека.

Гиперкетонемия представляет опасность для организма, так как приводит к ацидозу, сначала компенсированнному, с уменьшением щелочного резерва, а потом и к некомпенсированнному, со смещением рН. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином и функцию других белков, в том числе ферментных. Возникают другие нарушения метаболизма, признаки сердечно-сосудистой недостаточности. У животных понижается или извращается аппетит, теряется масса, падает продуктивность, часто возникают аборты . При ацидозе кости теряют кальций, первыми признаками этого становятся рассасывание хвостовых позвонков и последних ребер, ломкость рогов. Гиперкетонемия может привести к кетоацидотической коме.

Основным звеном патогенеза кетоза считают ускоренный распад жиров с образованием АКоА на фоне дефицита углеводов или оксалоацетата для ЦТК.

Условно различают первичный и вторичный кетоз. Первичный кетоз возникает у жвачных в результате несбалансированного или недоброкачественного кормления. Чаще всего первичным кетозом страдают высокопродуктивные коровы в период наивысшей лактации или перед отелом, тучные, с многоплодной беременностью овцы и козы. Малопродуктивный крупный рогатый скот, свиньи, лошади устойчивы к развитию кетоза.

Углеводное голодание может возникнуть при снижение сахаро-протеинового отношения в рационе с оптимального 1-1.5:1 до 0.2-0.6:1. При даче концентрированных кормов, богатых протеином, жмыхами и другими высокожиросодержащими составляющими, переваривание целлюлозы микрофлорой рубца угнетается, изменяется пропорция летучих жирных кислот (ЛЖК): накапливается масляная кислота (кетогенная) в ущерб пропионовой (антикетогенной). Из нее путем глюконеогенеза синтезируется глюкоза. Нельзя скармливать силос с высоким содержанием масляной кислоты, загнивший и заплесневевший корм. Они угнетают молочно-кислое брожение – источник ЛЖК и в конце концов – глюкозы. Так возникает углеводная недостаточность. У высокопродуктивных лактирующих коров она усугубляется секрецией углеводов с молоком: подсчитано, что корова за лактацию выделяет до 2 кг молочного сахара!

В условиях напряженного обмена веществ животному требуются большие поставки энергии. Поэтому усиливается мобилизация жира из депо, β-окисление жирных кислот и образование АКоА. «Жиры сгорают в пламени углеводов». Как понимать эту известную фразу? Чтобы АКоА окислился в ЦТК, нужно, чтобы он связался с оксалоацетатом (щавелевой кислотой), который сам синтезируется из пировиноградной кислоты, продукта распада глюкозы. При недостатке глюкозы возникает дефицит оксалоацетата и невозможность включить весь АКоА в ЦТК. Избыток АКоА используется для синтеза кетоновых тел, обходного энергетического поставщика.

Знание патогенеза кетоза жвачных позволяет использовать в качестве лечебных и корректирующих препаратов пропионовую кислоту и глюкозу.

Вторичный кетоз возникает у животных и человека вследствие первичного заболевания каких-либо органов. Вторичный кетоз может быть при общем голодании, сахарном диабете, изнуряющей лихорадке, тяжелой мышечной нагрузке, патологиях печени.

Кетоацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400-500 мг/дл. Кетоацидотическая кома – одна из причин смерти при сахарном диабете.

Общим в патогенезе кетоза любой этиологии является истощение запасов углеводов и усиление липолиза.. Большой поток липидного материала в виде СЖК, связанных с альбуминами, устремляется в печень. Печень подвергает конечному метаболизму остатки ХМ, ЛПНП, ЛПВП и секретирует ЛПОНП и предшественников ЛПВП. Если поступление липидов в печень превалирует над темпами сборки и секреции ЛПОНП, то длительная задержка жиров приводит к стеатозу, ожирению печени (жировой гепатоз). Содержание жира в печени тогда превышает 8-10% от массы сухого вещества. Такие же явления можно наблюдать и в других органах. Повышенное на длительное время содержание жира в тканях (за исключением жировой) называют жировой инфильтрацией. Нарушение связи жира с белком приводит к накоплению в цитоплазме гепатоцитов меньших или больших жировых капель – жировой дистрофии . Появление крупных жировых капель смещает ядро к периферии и вытесняет цитоплазматические органеллы. Это может привезти к некробиозу, а затем некрозу гепатоцитов. Активация макрофагов, осуществляющих фагоцитоз некротизированных клеток, может привезти к фиброзу, а в тяжелых случаях и к некрозу печени.

В развитии жирового гепатита выделяют два основных момента: увеличение поступления липидов и снижение их окисления, прежде всего жирных кислот. Увеличение поступления липидов в печень, как уже отмечалось, имеет место при дефиците углеводов, интенсивной физической нагрузке, сахарном диабете, то есть при усилении липолиза в жировой и мышечной ткани.. Снижение утилизации жирных кислот происходит как результат торможения их окисления. Этот механизм стеатоза является ведущим при разнообразных интоксикациях, снижающихся активность окислительных ферментов. Это могут быть интоксикации бактериальными ядами, хлороформом, мышьяком, фосфором, четыреххлористым углеродом, нитратами и др. Способствующими факторами являются гиповитаминозы, гипоксия, ацидоз, аутоиммунные процессы.

Для переноса жирных кислот и их окисления в митохондриях гепатоцитов требуется карнитин - трансмембранный митохондриальный челнок. Для сборки ЛПОНП, выносящих эндогенные жиры, требуется фосфолипиды, содержащие холин. И для карнитина, и для холина требуются метильные группы. Следовательно, все вещества, являющиеся донорами метильных групп, будут способствовать окислению жирных кислот и секреции ЛПОНП, что освобождает печень от лишнего жира. Такие вещества объединяются под условным названием «липотропные факторы». К ним, кроме карнитина и холина, относятся метионин, бетаин, витамины В6 и В12.

Способствуют более активному использованию жирных кислот фосфолипиды (например, лецитин). Их липотропные эффекты опосредуются и через диспергирующую функцию.

Учеными было также показано, что клетки выводных протоков поджелудочной железы содержат вещество, которое оказывает липотропное действие на печень. Его назвали липокаином. Пока он так и не выделен в чистом виде, но его существование до сих пор признается многими авторами.

Большинство липотропных факторов оказывает свой эффект не только в печени, но и в почках, в сердце, во всех органах и тканях, в которых происходит окисление жирных кислот и возможна жировая инфильтрация из-за снижения этого процесса.

8. Роль перекисного окисления липидов в повреждении клетки

Окислению подвергаются все органические вещества. В ходе окислительных реакций органические молекулы разрушаются, а часть выделенной энергии запасается в виде АТФ.

Конечный продукт окислительных реакций – вода, но при этом образуются и так называемые активные формы кислорода – гидроксильный радикал, супероксидный анион, пероксид водорода . Они способны отнимать от органических молекул электроны, превращая их в активные радикалы и запуская таким образом цепные реакции повреждения молекул. В лейкоцитах, макрофагах такой механизм служит основой «респираторного взрыва», в ходе которого разрушаются бактерии и другие объекты фагоцитоза. Это полезная функция. Но в других клетках это приводит к саморазрушению органических молекул, в том числе и ДНК. Перекисное окисление липидов (ПОЛ), находящихся в клеточных мембранах, может привезти к гибели клеток. Наиболее подвержены действию активных форм кислорода непредельные жирные кислоты.

ПОЛ разрушает клетки при атеросклерозе, развитии опухолей, нервные клетки, в которых много липидов. В организме имеются системы защиты клеток от активных форм кислорода: ферменты и витамины, обладающие антиоксидантным действием. Фермент супероксиддисмутаза (СОД) превращает супероксидные анионы в пероксид водорода. Фермент каталаза расщепляет пероксид водорода, который сам числится в повреждающих факторах. Фермент глутатионпероксидаза разрушает и пероксид водорода, и гидропероксиды липидов, предохраняя мембраны от повреждения. Коферментом глутатионпероксидазы является селен, поэтому его, как и витамины Е, С и β-каротины относят к факторам антиоксидантной защиты.

9. Эйкозаноиды

Эйкозаноидами называют биологически активные вещества, которые синтезируются во многих клетках из полиненасыщенных жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов (слово «эйкоза» по-гречески означает 20).

Эйкозаноиды являются «гормонами местного действия», так как быстро распадаются. Эйкозаноиды включают в себя простагландины (PG), тромбоксаны (TX), лейкотриены (LT) и другие производные. Полиеновые жирные кислоты, главным образом арахидоновая, из которых образуются эйкозаноиды, входят в состав фосфолипидов мембран. Они отделяются от мембран под действием фермента фосфолипазы А, также встроенного в мембраны. Активация фермента может произойти под действием многих факторов: гистамина, цитокинов, контакта комплекса антиген-антитело с поверхностью клетки, механического воздействия. В цитоплазме арахидоновая кислота превращается в разные эйкозаноиды («каскад арахидоновой кислоты»). Вышеназванные этиологические и патогенетические факторы имеют место при воспалении, поэтому продуцированные эйкозаноиды относят к клеточным медиаторам воспаления. Простагландины расширяют артериолы, увеличивают проницаемость клеточной стенки, что стимулирует транссудацию и эмиграцию лейкоцитов. Лейкотриены являются мощными факторами хетотаксиса, усиливающими перемещение лейкоцитов в очаг воспаления для фагоцитоза. Таким образом проявляются основные признаки острого воспаления: покраснение (rubor), припухлость (tumor), повышение местной температуры (calor), и боль (dolor). Боль возникает из-за перераздражения хеморецепторов протонами, гистаминоподобными веществами, а также барорецепторов давлением экссудата.

Лейкоциты, образованные тучными клетками, альвеолярными макрофагами и клетками эпителия бронхов вызывают бронхоспазм и секрецию слизи в просвет этих трубок, тем самым провоцируется приступ бронхиальной астмы.

Тромбоксан, продуцированный тромбоцитами при их активации , действует на сами тромбоциты (аутокринный механизм), увеличивая их способность к агрегации, и в то же время стимулирует сокращение гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, способствуя их спазмированию. Таким образом создаются условия для образования тромба и предотвращения кровотечения в области повреждения сосуда. Тромбоциты активируются и при столкновении с атеросклеротической бляшкой. В этом случае образование тромба приводит к ишемии и развитию инфаркта. Другие эйкозаноиды, выделяемые клетками эндотелия сосудов, препятствуют агрегации тромбоцитов и сужению сосудов. Таким образом, эйкозаноиды участвуют как в свертывающей, так и в противосвертывающей системах крови.

Синтетические аналоги простагландинов находят свое применение в качестве лекарственных средств. Например, способность PG E2 и PG F2 стимулировать сокращение мускулатуру матки используют для стимуляции родовой деятельности. PG E1 и PG F1, блокируя гистаминные рецепторы II типа в клетках слизистой оболочке желудка, подавляют секрецию соляной кислоты и тем самым способствует заживлению язв желудка и двенадцатиперсной кишки.

С другой стороны, при воспалении используют стероидные и нестероидные (аспирин , ибупрофен, индометацин) противовоспалительные препараты. Они инактивируют ферменты, стимулирующие образование эйкозаноидов – медиаторов воспаления. Стероидные препараты обладают гораздо более сильным противовоспалительным действием, чем препараты нестероидного ряда, они ингибируют активность фосфолипазы А и уменьшают синтез всех типов эйкозаноидов, так как препятствуют освобождению субстрата для синтеза эйкозаноидов – арахидоновой кислоты.

10. Атеросклероз

Атеросклероз (от греч. athere – кашица, skleros – твердый) – прогрессирующие изменения преимущественно во внутренней оболочке артерий эластического и мышечно-эластического типа, заключающиеся в избыточном накоплении ЛП и других компонентов крови, образовании фиброзной ткани и происходящих в ней комплексный изменений. Наиболее поражаемыми являются брюшной отдел аорты, коронарные, сонные, почечные артерии, артерии мозга, брыжейки, конечностей. В результате атеросклеротического поражения сужается просвет артерий, нарушается кровоснабжение органов и тканей, возникают тромбозы, эмболии, кальцинозы, аневризмы стенок сосудов, нередко заканчивающиеся инфарктами и кровоизлияниями.

Еще в 1915 году обратил внимание на положительную корреляцию между уровнем холестерина в крови и возможностью развития атеросклероза. По мере изучения патогенеза атеросклероза акцент стали делать на повреждении эндотелиальных клеток, что и инициирует макрофагальный захват ЛП крови и перемещение их в субэндотелиальное пространство.

Повреждение эндотелиоцитов может быть спровоцировано радикалами ПОЛ, токсинами как инфекционного, так и неинфекционного происхождения, иммунопатологическими реакциями. Альтерация стимулирует проникновения макрофагов, прежде всего моноцитов, и тромбоцитов в субэндотелиальное пространство и транспорт туда ЛП. В стенке сосуда ЛП изолированы от антиоксидантных факторов плазмы крови, поэтому подвержены изменениям продуктами ПОЛ. Макрофаги фагоцитируют преимущественно модифицированные ЛПНП и превращаются в так называемые пенистые клетки. Название связано с тем, что после обработки среза липиды вымываются и остаются вакуоли, напоминающие пену. Это первая стадия атерогенеза – образование жировой (липидной) полоски. Но отложение липидов в стенке артерий не обозначает обязательного перехода процесса в следующую стадию – формирования фиброзной бляшки.

Фиброзной бляшкой называют атерому и фиброатерому. Сначала образуется атерома, характеризующаяся значительным накоплением пенистых клеток, гладкомышечных клеток, лимфоцитов, тромбоцитов. ГМК мигрируют из средней оболочки артерий под действием БАВ макрофагов и тромбоцитов – кининов, простагландинов, факторов хемотаксиса, факторов роста и др. Под действием фактора роста они активно размножаются и синтезируют коллаген , эластин, протеогликан – компоненты межклеточного вещества. Атерома располагается во внутренне оболочке артерий и растет, уменьшая просвет сосуда. Внутри нее имеется мягкое холестериновое ядро, так как захваченные ЛПНП состоят преимущественно из холестерина. Постепенно атерома приобретает плотную капсулу, состоящую из клеток эндотелия, ГМК, Т-лимфоцитов, фиброзной ткани, превращаясь таким образом в фиброатерому.

Третья стадия – комплексные нарушения с развитием осложнений атеросклероза. Фиброатеромы подвергаются кальцификации, изъязвлению, что активирует тромбоз. Осложнениями этих процессов являются ишемия и инфаркты органов. Нарушение целостности фиброзной бляшки приводит к истончению сосудистой стенки, кровоизлияниям и кровотечениям. В аорте часто отмечают расслоение ее стенок и развитие аневризмы – выпячивания. Аневризмы бывают очень крупными. Аневризмы заканчиваются разрывом аорты, либо образованием крупного тромба.

Таким образом, липиды являются одной из главных составляющих частей клетки организма животных. Липиды организуют работу каждой клетки: формируют мембрану, через которую воспринимаются все химические сигналы, в том числе гормональные. Стероидные гормоны, многие БАВ – липидного происхождения. Жировая и нервная ткани построены в основном из липидов. При нарушении метаболизма липидов развиваются дисрегуляционные патологии в виде кетоза, стеатоза печени, атеросклероза, ожирения и др.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Зайцев животных. Фундаментальные и клинические аспекты: Учеб. для вузов /, . – 2-ое изд., испр. и доп. - СПб, Лань, 2005. – 384с.

2. Зайчик патохимии: Учеб. для вузов / , . – 2-ое изд. - ЭЛБИ – СПб, 2001. – 688с.

3. Лютинский физиология сельскохозяйственных животных: Учеб. для вузов / . - М., Колос, 2001. – 495с.

4. Новицкий.: Учеб. для вузов / , . – Томск, издательство Томского ун-та, 2001. – 716с.

5. Патофизиология: В 2т. / – М.: ГЭОТАР – Мед.,2003. – 1т.

6. Северин: Учеб. для вузов /. – 4-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР – Мед., 2005. – 784с.

ap11korean.ru

ОБМЕН ЛИПИДОВ И ЕГО НАРУШЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ЖИВОТНЫХ

Москва 2009

УДК 636: 612.015

Используемые сокращения………………………..………………4